概述

• 常见代谢性疾病类型：糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、肥胖症、代谢相关脂肪性肝病、肌肉减少症
• 疾病危害：影响移植肝长期存活，增加感染、慢性肾脏病、心血管疾病发生风险，降低受者生存质量
• 流行病学：术后各类代谢性疾病发生率为10%~88%，随术后时间延长呈递增趋势

总体管理原则

• 基础干预：调整饮食习惯、改变生活方式为首要预防和控制措施
• 免疫抑制方案优化
  • 常用免疫抑制剂类型：糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、霉酚酸类（MPA）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）、免疫诱导类药物
  • 推荐方案：联合巴利昔单抗等免疫诱导药物和MPA类药物，采用糖皮质激素和CNI最小化方案，免疫抑制方案调整需由肝移植随访医师参与决策
• 必要时结合针对性药物治疗

各类代谢性疾病生活方式干预要点

• 糖尿病
  • 饮食：低饱和脂肪酸、低胆固醇、高复合碳水化合物饮食，限制热量，每日能量需求125.6 kJ/kg，蛋白质摄入量1.5 g/kg，糖脂比6:4或5:5
  • 运动：规律中等强度锻炼，每周活动时间≥150 min
• 血脂异常
  • 饮食：戒烟、严格限酒、限盐，减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入，补充植物甾醇、可溶性纤维
  • 体重管理：超重或肥胖者减重5%~10%
  • 运动：规律中等强度锻炼
• 高尿酸血症
  • 饮食：多食用新鲜蔬菜、鸡蛋、低脂/脱脂奶，限制高嘌呤食物摄入，避免含果糖饮料，限制葡萄酒、果酒，禁饮啤酒、黄酒、烈酒，戒烟
  • 生活方式：心肾功能正常者多饮水，控制体重，适当运动
• 肥胖症
  • 饮食：低热量、地中海饮食，限制总热量摄入
  • 运动：有氧运动联合渐进式抗阻训练
• 代谢相关脂肪性肝病
  • 饮食：低果糖、低热量、地中海饮食
  • 运动：每周150~200 min中等强度有氧或抗阻体力活动，优先预防体重增加
• 肌少症
  • 饮食：每日能量摄入3540 kcal/kg，蛋白质摄入1.21.5 g/kg
  • 运动：身体耐受情况下每日多次运动，结合阻力训练和耐力训练

免疫抑制剂对各类代谢性疾病的影响

• 糖尿病：糖皮质激素影响最强，其次为他克莫司、环孢素、mTORi，MPA、免疫诱导类药物无影响
• 血脂异常：mTORi影响最强，其次为糖皮质激素、环孢素、他克莫司，MPA、免疫诱导类药物无影响
• 高尿酸血症：环孢素影响最强，其次为他克莫司，其余类别无影响
• 肥胖症：糖皮质激素影响最强，其次为他克莫司、环孢素，其余类别无影响
• 代谢相关脂肪性肝病：糖皮质激素影响最强，其次为他克莫司、环孢素、mTORi，MPA、免疫诱导类药物无影响
• 肌少症：糖皮质激素、他克莫司、环孢素、mTORi均有轻度影响，MPA、免疫诱导类药物无影响

糖尿病（PTDM）管理

诊断标准

• 诊断时机：免疫抑制剂维持治疗阶段、无应激、移植物功能稳定（术后>45 d），排除术前已确诊糖尿病及术后一过性高血糖
• 诊断指标：典型糖尿病症状（多饮、多食、多尿、不明原因体重下降）+ 任意1项：空腹血糖≥7.0 mmol/L，随机血糖≥11.1 mmol/L，OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白≥6.5%

控制目标

• 长期目标：避免低血糖前提下，空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后随机血糖<10.0 mmol/L，糖化血红蛋白<7.0%；高龄、基础情况差者可适当放宽，不建议糖化血红蛋白<6.0%
• 围手术期目标：ICU期间随机血糖7.8~10.0 mmol/L，普通病房期间空腹血糖<7.8 mmol/L，随机/餐后2 h血糖<10 mmol/L

危险因素

• 临床因素：高龄、男性、肥胖、移植前高血糖、肝硬化、糖尿病家族史、腹主动脉钙化、急性排斥反应、术后住院时间长、肌少症
• 免疫抑制剂相关因素：使用糖皮质激素、他克莫司、西罗莫司
• 遗传因素：供者TCF7L2等糖尿病相关基因多态性、受者ADIPOQ等糖尿病相关基因多态性可增加发病风险

推荐意见

• 术前行TCF7L2、ADIPOQ等糖尿病相关基因多态性检测，评估PTDM发生风险

免疫抑制剂方案调整

• 无激素/早期激素撤除方案可降低PTDM发生率，巴利昔单抗诱导联合MPA类+CNI可提升该方案安全性
• 血糖控制不佳（餐后随机血糖>11mmol/L、HbA1c>9%且持续>6个月）的受者，可将他克莫司更换为环孢素

降糖药物治疗

• 移植肝功能未恢复、合并明显高血糖症状/HbA1c显著升高、接受大剂量激素治疗的受者，首选胰岛素治疗，术后第1周控糖目标为平均血糖<10mmol/L、HbA1c<8%
• 胰岛素用量<20U/d且移植肝功能恢复正常、生活方式+免疫方案调整仍控糖不佳的受者，可转换为口服降糖药
  • 肾功能正常者可选用二甲双胍，eGFR<45mL/min禁用
  • 肾功能受损者首选不经过肾脏排泄的利格列汀或瑞格列奈、那格列奈等格列奈类药物
• 合并肥胖的PTDM受者可选用SGLT2i或GLP-1RA类药物，后者具有心血管保护作用

血脂异常管理

控制目标

• 普通受者LDL-C<2.6mmol/L
• 存在吸烟、高血压、冠心病家族史、慢性肾脏病、高龄等心血管危险因素的受者，LDL-C<1.8mmol/L

危险因素

• 包含饮食习惯、高龄、肥胖、遗传因素、免疫抑制剂使用
• 免疫抑制剂相关危险因素：长期使用糖皮质激素、CNI（环孢素影响大于他克莫司）、mTORi类药物可升高血脂异常发生风险

免疫抑制剂方案调整

• MPA类药物对血脂无显著影响，可联合CNI减量/最小化方案使用
• 使用mTORi发生血脂异常者，需加强血脂监测和降脂治疗，必要时减量或停用mTORi
• 难治性血脂异常（TG≥5.65mmol/L/LDL-C≥4.92mmol/L，或正规降脂治疗后仍不达标）或确定由mTORi导致的血脂异常者，需停用mTORi

降脂药物治疗

• 单纯高胆固醇血症：首选普伐他汀、氟伐他汀等亲水性他汀类药物，他汀不耐受者可选用依折麦布
• 单纯高甘油三酯血症：首选鱼油制剂，疗效不佳可加用二甲苯氧庚酸或非诺贝特
• 混合型高脂血症：首选他汀类药物，需密切监测肝功能、肌酸激酶和免疫抑制剂血药浓度，疗效不佳可联合依折麦布，或改用/联合依洛尤单抗等前蛋白转化酶枯草溶菌素抑制剂
• 肝功能指标>正常上限3倍时需停用降脂药，明确肝功能异常病因后再评估是否重启治疗

高尿酸血症管理

控制目标

• 普通受者血尿酸<360μmol/L
• 有痛风发作史的受者，长期控制血尿酸<300μmol/L，不推荐血尿酸<180μmol/L

危险因素

• 包含高龄、男性、遗传因素、CNI类免疫抑制剂使用、合并其他代谢性疾病
• CNI类药物中环孢素升高血尿酸的作用强于他克莫司

免疫抑制剂方案调整

• 可采用MPA类药物联合CNI最小化方案，或将CNI转换为mTORi类药物，降低血尿酸水平同时改善肾功能

降尿酸药物治疗

• 可选用促进尿酸排泄或抑制尿酸生成的药物，肾功能异常者从小剂量起始用药
  • 肾功能不全者优先选择非布司他
  • 肝功能不全者优先选择苯溴马隆
  • 合并高血压者优先选择氯沙坦
  • 合并血脂异常者优先选择非诺贝特

肥胖症的管理

控制目标

• 超重与肥胖诊断：成人BMI 24.0~27.9kg/m²为超重，≥28.0kg/m²为肥胖症；肝移植受者新发肥胖定义为随访中首次出现BMI≥30kg/m²
• 肥胖危害：增加围手术期并发症（移植物功能恢复延迟、急性排斥反应、感染等）、远期并发症（移植物功能丧失、代谢疾病、心血管疾病、全因死亡）发生风险，肝移植术后1年肥胖者死亡风险增加2倍
• 控制目标：BMI<24kg/m²

危险因素

• 基础因素：术前肥胖史、高龄（>50岁）、遗传（PNPLA3 L148M基因突变）
• 生活方式与心理因素：饮食习惯差、运动不足（每日步数<5000步）、饮食冲动、情绪相关饮食行为
• 药物因素：糖皮质激素使用剂量与时长、标准剂量他克莫司方案、他克莫司相较于环孢素更易增加体重

免疫抑制剂方案

• 采用糖皮质激素及CNI类药物最小化方案，避免长期使用糖皮质激素

药物治疗

• 基础干预：首选生活方式调整（饮食、锻炼）
• 可选药物
  • 奥利司他：胃肠道胰脂肪酶抑制剂，减少脂肪吸收，需密切监测免疫抑制剂血药浓度
  • 芬特明：拟交感胺类药物，无免疫抑制剂相互作用，不稳定型心血管疾病、未控制高血压、焦虑障碍者禁用
  • GLP-1RA类：如利拉鲁肽、司美格鲁肽，兼具降糖减重作用

手术治疗

• 适用人群：生活方式干预和药物治疗无效的肥胖症受者
• 手术指征：BMI≥37.5kg/m²，或BMI≥32.5kg/m²且伴1种及以上肥胖相关合并症，移植器官功能稳定
• 首选术式：胃袖状切除术
• 其他可选方式：内镜减重治疗（如胃内球囊技术）

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的管理

控制目标

• 诊断标准：排除过量饮酒及其他脂肪肝诱因，影像学/组织学证实肝脂肪变性，且至少符合1项代谢危险因素：超重/肥胖、糖尿病前期/2型糖尿病、高血压、血清TG升高、血清HDL-C降低
• 疾病危害：增加肝脏纤维化进展、心血管疾病发生风险
• 控制目标：转氨酶、胆红素维持在正常范围；BMI<24kg/m²、空腹血糖<6.1mmol/L或HbA1c<7.0%、血压<130/85mmHg、TG<1.7mmol/L、男性HDL-C>1.00mmol/L/女性HDL-C>1.30mmol/L

危险因素

• 疾病分型：分为复发性（术前已患病）、新发（术后首次出现）MAFLD，肝移植术后1年患病率达50%~70%
• 相关危险因素：移植前后体重增加、术前酒精性肝硬化、糖尿病/代谢综合征、CNI类免疫抑制剂使用、不良生活习惯、PNPLA3/TM6SF2基因突变
• 保护性因素：MPA类药物（如MMF）、mTORi抑制剂（如依维莫司、西罗莫司）可降低发病或改善脂肪变性

免疫抑制剂方案

• 兼顾糖尿病、血脂异常、肥胖症管理，早期撤除糖皮质激素，选用对代谢影响小的药物

药物治疗

• 可选药物：维生素E、吡格列酮，可改善肝脂肪变性及小叶炎症
• GLP-1RA类（如利拉鲁肽）：可改善脂肪变性，不良反应以轻中度胃肠道反应为主

肌少症的管理

控制目标

• 诊断标准：基于CT的骨骼肌指数（SMI）异常，男性<42cm²/m²、女性<38cm²/m²可判定骨骼肌质量下降
• 疾病危害：术前合并肌少症者总生存率显著降低，术后3年肌少症发生率接近术前2倍，严重影响生存质量及长期生存
• 筛查标准：小腿围男性<34cm、女性<33cm，SARC-F评分≥4分或SARC-CalF评分≥11分需进一步明确诊断
• 控制目标：小腿围男性≥34cm、女性≥33cm，SARC-F评分<4分或SARC-CalF评分<11分
• 术前管理：合并肌少症者术前需加强干预，严格评估手术指征

危险因素

• 术前因素：终末期肝病食欲下降、吸收功能差、长期卧床、慢性炎症、肿瘤消耗、肠道菌群紊乱
• 围手术期因素：手术创伤应激、术后早期肝脏合成功能障碍、禁食、长期卧床
• 术后因素：感染、排斥反应等并发症，中长期缺乏锻炼、营养摄入不足
• 术后风险：术前非肌少症者术后早期骨骼肌量流失>14.2%，生存率显著下降

免疫抑制剂方案调整

• 糖皮质激素、CNI类药物（他克莫司、环孢素）、依维莫司、西罗莫司均可能影响肌肉恢复，导致肌肉量下降
• 推荐采用糖皮质激素最小化、CNI最小化免疫抑制方案，密切关注免疫抑制剂对骨骼肌的影响

营养治疗

• 术后适量运动结合足量蛋白质、能量摄入是防治肌少症的关键
• 不推荐将有效性和安全性尚不明确的药物作为肌少症首选治疗
• 针对性补充支链氨基酸（尤其是亮氨酸），可促进肌肉蛋白合成
• 男性受者术后30天起每日补充3g HMB，持续12周可改善肌肉质量与力量
• 需关注各类药物的肌肉不良反应，及时调整用药，纠正内环境紊乱
• 推荐确保充足蛋白质和能量摄入，针对性补充支链氨基酸，避免蛋白质过度分解和肌肉流失

肝移植受者代谢性疾病监测

常规监测要求

• 免疫抑制剂血药谷浓度：病情稳定时至少每3个月监测1次，评估药物依从性，及时调整方案减少毒性
• 基础代谢指标：血糖、血压、血脂、血尿酸、BMI、肝功能、小腿围、基于CT的身体成分，术后第1年至少每3个月评估1次，此后每年至少1次

专项疾病监测

• 糖尿病
  • 监测指标：空腹血糖、餐后随机血糖、HbA1c、口服葡萄糖耐量试验
  • 控制目标：空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后随机血糖<10.0 mmol/L，HbA1c<7.0%
  • 其他检查：尿蛋白、眼底镜、颈动脉B超、冠状动脉CT血管造影、足部检查
• 血脂异常
  • 监测指标：LDL-C、甘油三酯、总胆固醇
  • 控制目标：LDL-C<2.6 mmol/L；存在心血管危险因素者<1.8 mmol/L；胆固醇治疗后仍有心血管危险因素者<1.4 mmol/L
  • 其他检查：心电图、颈动脉B超、冠状动脉CT血管造影
• 高尿酸血症
  • 监测指标：血尿酸
  • 控制目标：<360 μmol/L；合并心血管危险因素/心血管疾病者长期<360 μmol/L；痛风发作者长期<300 μmol/L；不建议<180 μmol/L
  • 其他检查：尿蛋白、血肌酐、肾小球滤过率、双肾超声、关节超声、关节X线片/CT
• 肥胖症
  • 监测指标：体质量指数
  • 控制目标：<24 kg/m²
  • 其他检查：冠状动脉CT血管造影、颈动脉B超
• 代谢相关脂肪性肝病
  • 监测指标：肝功能、体质量指数、血糖、HbA1c、血压、甘油三酯、HDL-C
  • 控制目标：转氨酶、胆红素在正常范围；BMI<24 kg/m²；空腹血糖<6.1 mmol/L或HbA1c<7.0%；血压<130/85 mmHg；甘油三酯<1.7 mmol/L，男性HDL-C>1.00 mmol/L、女性>1.30 mmol/L
  • 其他检查：腹部超声、肝脂肪变性检查、肝活组织检查、肝纤维化评估
• 肌少症
  • 监测指标：小腿围
  • 控制目标：男性小腿围≥34 cm、女性≥33 cm；SARC-F评分<4分或SARC-CalF评分<11分
  • 其他检查：握力测定、双能X线吸收法/生物电阻抗分析测肌肉质量、6 min步速测量评估躯体功能

管理要求

• 移植医师需给予专业指导，医疗团队提供健康宣教与支持
• 受者需充分理解监测的重要性，遵医嘱定期检查，配合调整生活方式
• 医患共同协作，实现代谢性疾病个体化管理，改善受者长期生存质量